Nakon što tijekom turističkog razgledavanja Bijele kuće jedan mutant (A. Cumming) svlada stražu i pokuša atentat na američkog predsjednika McKennu (C. Smith), profesor Charles Xavier (P. Stewart) shvati da netko ponovno želi izazvati razdor između ljudi i mutanata. Uz pomoć nekoliko osoba obdarenih izuzetnim psihofizičkim sposobnostima, među kojima su Logan zvan Wolverine (H. Jackman), Jean Grey (F. Janssen), Ororo Monroe zvana Storm (H. Berry) i Scott Summers poznat kao Kiklop (J. Marsden), iskusni profesor Xavier vodi školu za inteligentnu i paranormalnim moćima obdarenu djecu. Profesor Xavier sumnja da iza pokušaja atentata na predsjednika stoji njegov trenutni zarobljenik i stari protivnik Erik Lensherr zvan Magneto (I. McKellen), vođa skupine neprijateljskih mutanata. Međutim, razvoj događaja pokazat će da je netko blizak predsjedniku umiješan u to.
Svako malo spora evolucija načini iznenadan, golem skok. U ne tako dalekoj budućnosti rezultat toga je mala grupa neobičnih ljudi s nevjerojatnim supermoćima. To su X-Meni! Ovo je adaptacija klasičnog stripa u kojoj Patrick Stewart glumi profesora Xaviera, telepatskog mutanta čija škola podučava druge ljude njegove vrste da obuzdaju svoje eksplozivne talente. Takozvani normalni ljudi preziru ih, a mutanti su se rascijepili na dvije frakcije: onu na strani miroljubivog Xaviera i onu na strani njegova najvećeg protivnika Magneta (Ian McKellen) koji se sprema povesti svoju vojsku mutanata u rat protiv ljudi. Ali Xavierovi mutanti, predvođeni mrzovoljnim Wolverineom (Hugh Jackman) i njegovom suputnicom Rogue (Anna Paquin), očajnički se žure da zaustave Magnetove zastrašujuće ubojice.
Kako bi spriječio mračnu budućnost u kojoj mutante i njihove ljudske simpatizere sustavno progone i ubijaju nezaustavljivi roboti Sentineli, Wolverine putuje u prošlost da promijeni tijek povijesti.
X označava mjesto finalnog obračuna. Prošlo je nekoliko mjeseci otkako su mutanti zaustavili Williama Strykera, ali su to platili gubitkom Jean Gray (Famke Janssen), s čime se Scott (James Marsden) nikako ne može pomiriti. Odlazi na mjesto na kojem ju je izgubio i ona se pojavi pred njim. Sukobi ljudi i mutanata, koji dosežu kritičnu točku, mogli bi uskoro prestati jer su znanstvenici otkrili zbog čega mutanti uopće mutiraju. To otvara put proizvodnji "lijeka" za mutaciju, što X-Mene zgražava. Vijesti dopiru i do Magneta (Ian McKellen), koji odlučuje povesti mutante u veliki rat protiv čovječanstva pa za saveznike pokušava dobiti i mutante profesora Xa (Patrick Stewart).
